Mùa thu năm 1592, tướng Bùi Văn Khuê vì bị Mạc Mậu Hợp mưu giết nên đem quân thủy dưới trướng theo về với nhà Lê - Trịnh[42]. Trịnh Tùng đang thiếu thủy quân, bỗng dưng được thêm lực lượng của Bùi Văn Khuê như một món quà trên trời rơi xuống, nên rất mừng, nói rằng

Văn Khuê đầu hàng, thế là trời giúp cho ta được chóng thành công. Đất đai bản triều có thể hẹn ngày khôi phục được.

Bèn sai Hoàng Đình Ái làm tiên phong, đến làng Bái và làng Đình hội quân với Bùi Văn Khuê. Đình Ái sai Văn Khuê tiến quân đóng giữ bến đò Đàm Giang[Ghi chú 16]. Quân Mạc bèn lui giữ sông Thiên Phái[Ghi chú 17]. Trịnh Tùng quản đốc đại quân kéo ra Trường Yên, tiếp đãi Bùi Văn Khuê phong tước quận công và sai cầm quân đánh họ Mạc. Quân Lê-Trịnh đến núi Kẽm Trống[Ghi chú 18] đóng trại, Tùng sai Văn Khuê lén dời binh thuyền ra cửa sông, rồi trên và dưới cùng đánh kẹp lại: quân Mạc tan vỡ, tướng Trần Bách Niên đầu hàng.[43]

Tháng 11 ÂL, mùa đông, Trịnh Tùng tiến đóng Bình Lục, rồi kéo đến bãi Tinh Thần thuộc Thanh Oai, đóng dinh trại, ra chiếu dụ cho dân chúng miền tây nam đâu đấy cứ yên nghiệp làm ăn[44]; sau đó tiến ra cửa sông Hát; đánh bại tướng Mạc Ngọc Liễn, Ngọc Liễn phải chạy qua Tam Đảo. Quan quân thừa thắng, ruỗi dài đến cửa Nam thành Thăng Long, đóng quân ở bến Cỏ, bắt được chiến thuyền của Mạc đến hàng nghìn chiếc, Mạc Mậu Hợp hốt hoảng chạy sang Kim Thành (Hải Dương). Trịnh Tùng phủ dụ quân dân, cấm quân sĩ xâm phạm dân chúng; các huyện Thuận An, Tam Đái, Thượng Hồng đều hàng phục cả. Lại sai quân đánh sang Kim Thành; Mạc Mậu Hợp bỏ trốn; quân Lê bắt được Thái hậu mẹ đích của vua Mạc đem về và thu được nhiều của cải, châu báu. Trên đường áp giải đi ngang sông Bồ Đề, Thái hậu nhảy xuống sông tự vẫn. Mạc Mậu Hợp bèn lập con là Mạc Toàn làm vua, bản thân tự làm tướng, quản đốc binh mã chống giữ.[45]

Trịnh Tùng lại phá được Mạc Kính Chỉ ở Thanh Hà, các quan nhà Mạc lũ lượt ra hàng. Tùng tiến đóng quân doanh tại xã Tranh Giang huộc Vĩnh Lại;[Ghi chú 19] sai Phạm Văn Khoái thu phục các huyện Kinh Bắc. Mạc Mậu Hợp bỏ trốn vào chùa Mô Khuê ở hạt Phượng Nhỡn, giả làm nhà sư. Có người báo tin chỗ ẩn nắp của vua Mạc, Trịnh Tùng sai Trà quận công Nguyễn Đình Luận và Liêm quận công Lưu Chản đến chùa bắt sống Mậu Hợp giải đến doanh trại[46]. Khi Mậu Hợp được áp giải tới, ông sai dàn binh mã uy nghiêm, rồi cho dẫn Mạc Mậu Hợp vào, bắt hành lễ quỳ lạy dập đầu như đối với thiên tử, rồi sai giam lại ở bên ngoài cửa quân. Các quan văn võ đề nghị rằng

Chiếu điều luật, những kẻ phạm tội thoán thí (giết vua cướp ngôi), thì xử theo luật "lăng trì"[Ghi chú 20], để làm gương cho mọi người, và đúng phép nước; lại đem thủ cấp tế cáo nhà Tôn miếu, để rửa sỉ nhục của Tiên vương, và bớt cơn giận của thần nhân.

Trịnh Tùng không nỡ gia cực hình, truyền đem treo sống ba ngày rồi chém đầu ở Bồ Đề; rồi đem thủ cấp dâng cho nhà vua đang ở sách Vạn Lại, Thanh Hoa, sau đó đóng đinh vào hai mắt, bêu ở chợ.[45][47][48]. Ông dời bản doanh về phía nam kinh đô. Không lâu sau, mùa xuân năm 1593, Mạc Kính Chỉ là con của Mạc Kính Điển tập hợp được 6, 7 vạn quân; lên ngôi ở xã Nam Giản, huyện Chí Linh, cải nguyên là Bảo Định; Mạc Toàn và nhiều bề tôi dẫn nhau đến quy phục. Trịnh Tùng được tin, sai Nguyễn Thất Lý, Bùi Văn Khuê và Ngô Đình Nga tiến đánh; bị bại trận, Thất Lý chết trận, Đình Nga bị thương nặng; các huyện ở Hải Dương và Kinh Bắc lại quy phục họ Mạc.[49][50]

Trịnh Tùng sợ để lâu sinh biến, liền sai Hoàng Đình Ái dẫn lực lượng lớn đi tiễu phạt tiến đến Cẩm Giàng. Kính Chỉ dốc hết quân ra giữ Thanh Lâm, lấy một dãy Hàm Giang làm chỗ phân chia Nam, Bắc. Hai bên luôn luôn huy động quân đội để chống giữ; lâu ngày không phân thắng bại, đến nỗi không lúc nào dám cởi bỏ áo giáp. Ở Thanh Lâm, Kính Chỉ lại đắp thêm hào lũy theo dọc ven sông để cho sự phòng thủ được bền vững. Trước tình hình đó, Trịnh Tùng đích thân dẫn quân qua sông Nhị, đêm ngày đi gấp đường, đến Cẩm Giàng, cử Hoàng Đình Ái thống lãnh tướng sĩ các dinh, tiến đến Thanh Lâm để đánh vào phía hạ lưu; Trịnh Tùng thân đốc đại binh để đánh phía thượng lưu; Nguyễn Hữu Liêu thống suất quân thủy để bao vây và đón chặn đường đi cửa của quân Mạc. Quân Mạc tan vỡ, Kính Chỉ và thân thuộc trốn vào trong núi. Quân Lê - Trịnh đuổi theo Đông Triều, bắt được bọn An Sơn vương Kính Thành, Hoàng Lượng công Lý Hựu, đều giết chết. Lại lùng bắt và tóm được bọn Kính Chỉ cùng Kính Phu, Kính Thận, Kính Giản, Kính Tuân (đều là con của Mạc Kính Điển)... hơn 60 người tại Tân Manh[Ghi chú 21]; rồi giải về bến Cỏ đem xử giảo hình (treo cổ). Riêng Mạc Kính Chỉ bị chém đầu, lấy thủ cấp đem bêu ở Thanh Hóa. Nhà Mạc kể từ Thái Tổ Mạc Đăng Dung lên ngôi năm 1527 đến đây thì tan rã sau 67 năm.[51][50]